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学术活动

注重基础研究推动新抗生素研制与合理应用第十届全国抗生素学术会议概述

来源:www.29977.com抗生素专业委员会    发布时间:2005-11-14

由www.29977.com抗生素专业委员会主办的第十届全国抗生素学术会议2005年8月27日至29日在河北省石家庄市召开,来自全国各地的300多位代表出席了会议,17位国内外的资深专家从不同的学术角度报告了在新抗生素研究、产品工艺、质控、药理与临床等多方面国内外的新进展、新动向,140多篇论文分别在大会、分组会报告或进行文字交流。

12年前,我国明确提出要进行新药研究由仿制向创新的战略转轨,10多年来抗生素和其他类药物一样取得了显著进展,但新抗生素与相关基础研究仍比较薄弱,因此第十届学术会议的主题放在加强基础研究推动创新药物研究开发方面。

1.新抗生素筛选研究

1.1开拓筛选样品来源

微生物中的放线菌、细菌、真菌、稀有菌类仍是新抗生素筛选的重要来源。中国科学院上海药物研究所丁健教授报告,近年海洋微生物资源的开发已越来越多地引起人们的重视,深海环境下极端微生物的研究是目前生命科学最前沿的研究领域之一。目前,除了发展、改进海洋微生物的分离培养方法,筛选各种活性物质外,应用基因组学研究方法,构建海洋微生物基因组文库,通过研究、操作海洋微生物的遗传基因,获得新的海洋微生物活性物质,是探索深海微生物资源,研究开发新海洋药物包括新抗生素的必然而有效的选择。

福建微生物所程元荣教授报告了“小单孢菌及其产生的次级生物活性代谢产物”,小单孢菌是原核微生物放线菌目、放线菌科中的一个属,由小单孢菌分离获得的次级代谢产物,其化学结构独特、类型多样,生物活性各异,当前最引人注意的是从中分离获得了若干烯二炔类抗肿瘤抗生素。它们是新抗生素和人体酶抑制剂的重要微生物来源。

利用土壤多源基因组(metagenomics)技术或海洋微生物基因组技术,把未培养微生物的基因提取出来,经过处理后克隆到载体中,在宿主中进行表达,从而获得新颖结构的先导化合物。

1.2筛选模型与方法研究

新药筛选的关键是研究建立新的筛选模型与方法,没有好的筛选模型就没有好的药物。近年国内十分重视这方面的研究并取得显著成绩,如国家微生物药物筛选重点实验室,已初步建立起我国全面开展抗病原性病毒(HIV-1,HBV,HCV和流感病毒)感染、抗耐药性病原细菌感染、恶性肿瘤、心血管疾病及与细胞因子相关疾病药物的高通量筛选体系与技术平台。

会议还报道了虚拟筛选方法,它是利用计算机技术,采用三维药效模型,以搜寻或分子对接方法,从化合物库中寻找可能的活性化合物。与高通量筛选相比,不存在样品量上的限制。虚拟筛选后再做生物活性测试,命中率大大提高。

中国科学院上海药物研究所陈凯先院士报告了“基因组时代的新药发现:趋势和实践”,指出人类基因组计划的实施为药物研究提供了发展机遇,但由现在已经测定序列的基因中发现可能的药物作用靶标并非易事。选择药物作用靶标要考虑两个因素:首先是靶标的有效性,即靶标与疾病确实相关,并且通过调节靶标的生理活性能有效地改善疾病症状;其次是靶标的副作用,如果对靶标的生理活性的调节不可避免的产生严重的副作用,那么将其选作药物作用靶标是不合适的。

上海交通大学邓子新教授报告了“抗生素基因簇与药物创新”,提出在我国新抗生素发展战略中,用代谢工程技术改造传统抗生素研发路径,即变找菌种为找基因,变被动筛选为主动创新,变利用自然菌种为人工设计产生菌等。

上述国际前沿性学术报告,为我国新药筛选和研究建立新的筛选模型和方法提供了新的思路。

1.3筛选对象有所扩展

随着世界尤其是中国老龄化的到来和疾病谱的变化,国内外新药筛选对象都已有明显扩展,新抗生素研究已不只局限于抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤等作用,而已逐步开展了筛选防治老年性痴呆症、糖尿病、高血脂、骨质疏松症等与人们健康水平和生活质量密切相关的微生物药物。

2.以抗生素为“弹头”的新型抗体药物研究

近年来,治疗肿瘤的抗体药物研发取得了突破性进展,成为生物技术药物领域的热点。目前处于临床前、临床Ⅰ期与Ⅱ期的各类生物技术药物中,抗体药物的品种数量位居前列。中国医学科学院医药生物技术研究所甄永苏院士报告指出,当前,研究小型化和高效化的抗体药物是发展趋势,其小型化和高效化的关键是需要高效的“弹头”药物,而常用的化疗药物如阿霉素、丝裂霉素等虽然对肿瘤细胞有相当强的杀伤作用,但作为“弹头”仍须用十数个或数十个药物分子去连接一个抗体分子,以求加强偶联物的活性,这样庞大的抗体药物分子难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。近年发现一些对肿瘤细胞有极强杀伤作用的抗肿瘤抗生素,如卡里奇霉素(Calicheamicin,CLM)和我国的力达霉素(Lidamycin,LDM),对肿瘤细胞的杀伤活性比阿霉素分别强1000倍和10000倍以上,为研制小型化抗体药物提供了新的“弹头”物质。甄院士课题组按1∶1分子比将LDM与单抗连接,其偶联物对裸鼠移植的肝癌、胃癌均有显著疗效。此外他们采用DNA重组和分子重建的技术路线,分别构建了单链抗体强化融合蛋白FV-LDP-AE以及单域抗体强化融合蛋白VH-LDP-AE和HL-LDP-AE,经动物实验证明对肿瘤生长有显著抑制作用,在抗体药物小型化方面达到了新的水平。

抗肿瘤抗生素与抗体药物的结合为研制抗肿瘤新药提供了丰富资源,抗肿瘤抗生素与抗体工程技术的结合可以构成新的技术平台,利用针对各种不同靶点的抗体与抗肿瘤抗生素来制备一系列用于治疗各种恶性肿瘤的抗体靶向药物。

3.抗生素提高工艺改进及质量研究

3.1抗生素遗传育种与生物合成

会议论文涉及青霉素、头孢菌素、红霉素、万古霉素、康乐霉素、柔红霉素、Avermectin、子囊霉素、麦考酚酸等多种产品。

抗生素遗传育种研究最多的是拮抗自身代谢产物、拮抗前体物质、拮抗结构类似物等,也有采用多因子复合诱变,提高目的产物效价。国内利用基因工程手段进行遗传育种工作开展不多,进展不大。

抗生素生物合成,在自动控制发酵罐提高效价的研究方面取得了一定进展。

3.2抗生素分离纯化与产品结构修饰研究

抗生素、微生物药物产品的质量、收率与分离纯化的方法、手段和技术水平密切相关。专家先容膜技术是近年发展最快的一种分离纯化手段和技术,使用膜技术可以去除发酵液中不易被去除的生物高分子杂质,提高产品的质量和收率,建议国内有条件的生产企业应积极试用。

结晶工艺研究近年国内也有所进展,一是青霉素结晶时,加入少量乙二胺四乙酸(EDTA),结晶收率有提高;二是注射用无水头孢唑啉钠研制成功,大大提高了化合物的稳定性。

对于抗生素产品的结构修饰,近年我国对β-内酰胺类、氨基糖甙类、大环内酯类等品种进行了大量卓有成效的研究,但基本仍停留在仿制水平,如何由仿制向创新转轨仍是今后面临的重要课题。

3.3抗生素质量分析与监控研究

大会报告了2005年版《中国药典》收载的抗生素品种的特点和新技术、新方法及新科研成果在抗生素质量分析中的应用。金少鸿教授先容,新版药典中抗生素收载品种发生了一些变化,新增了76个抗生素品种及制剂;对2000年版已收载的183个抗生素品种及制剂的132个品种的方法或项目进行了修订。主要是:有关物质检查有所变化;取消了异常毒性检查;扩大了细菌内毒素法的应用;修订了部分抗生素的含量测定方法。此外,新版药典中新技术、新方法、新成果在抗生素质量标准中的应用也得到了充分体现。如采用以蒸发光散射器作为检测器的HPLC法控制氨基糖甙类抗生素的组分及含量;采用比浊法测定庆大霉素效价,不仅解决了杯碟法误差大的问题,也为解决多组份抗生素效价测定困难提供了新思路等。

4.抗生素药理与临床研究

4.1会议特邀多位资深专家作大会报告

卫生部北京医院张秀珍教授报告了“中国临床分离菌耐药趋势”,对我国耐药监测中主要的致病菌包括葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、绿脓假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌的耐药现状、耐药机制及体外实验支撑的用药方案作了详尽先容,强调指出:耐药监测可以弥补由于细菌报告不能及时获得的缺陷,在大量、长期耐药监测数据中总结出本地区、本单位主要致病的耐药规律,制定出合理的治疗方案,这对降低细菌耐药率、有效控制医院感染具有重要意义。

中国医学科学院医药生物技术研究所陶佩珍教授报告了“临床应用抗病毒药物耐药性及耐药机制研究进展”。病毒性传染病居传染病之首,占60%以上。其发病率高、传播快,对人类健康形成莫大威胁。目前临床应用的抗病毒药物达40多种,但长期应用易产生耐药性,降低疗效、病情复发,成为临床治疗及新药开发的重要课题。

北京协和医院李大魁教授总结国内外临床实践经验,以大量实例阐述药物不良反应及各种不合理用药造成的危害,明确提出用药安全实施要点、用药合理性的判断标准,并以抗生素为例提出推进合理用药的策略等。

其他还有北京协和医院的王爱霞教授、刘正印教授报告“临床真菌感染及抗真菌感染药物研究进展”、解放军304医院黎沾良教授报告了“合理应用抗菌药物预防手术部位感染”等。

4.2近年新抗生素药理临床报告涉及的品种

近年报道涉及的品种主要有:头孢呋辛、头孢吡肟、美罗培南、多种头孢菌素加酶抑制剂、威替米星、替考拉宁、加替沙星、莫西沙星等。

5.农用抗生素的研究与应用

会议报告了农用抗生素的研究进展与合理应用问题。研究开发新的农用抗生素是从生物界寻找具有高效安全、环境兼容性好、能防治有害生物的天然化合物的途径之一,近年取得一些进展,但也存在不少问题,主要是农、畜牧业与养殖业随意而大量地使用抗生素,尤其是人畜共用抗生素,在食用动物中越来越大量地使用或滥用抗生素,这是导致细菌耐药性迅速增加与蔓延的重要原因之一,因此必须合理控制抗生素在农牧渔业中的应用。

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